Neuropatie Ereditarie Motorie (HMN)
L'attuale classificazione è basata sui sette tipi di "neuronopatie ereditarie motorie distali" proposto da Harding (Harding, 1993), in base alle loro caratteristiche cliniche e al meccanismo di trasmissione ereditaria. " Atrofia muscolare spinale distale " è un nome alternativo. Esse possono essere pensate come neuropatie lunghezza-dipendenti dei soli assoni motori, sebbene gli assoni sensitivi possano essere minimamente coinvolti. Se è presente anche una mielopatia (presumibilmente causata da un'assonopatia lunghezza-dipendente di assoni discendenti al midollo spinale), come avviene in HMN V, HMN Jerash, e ALS4, allora questa deve essere distinta dalla sclerosi laterale amiotrofica ereditaria. Una causa genetica è stata trovata in 17/110 di probandi (15%) di pazienti con HMN, e in percentuale un po’ più alta per quelli con forma associata a mielopatia (Dierick et al., 2008), cosicché rimangono da scoprire molte cause. Complessivamente, l’HMN può rendere conto di ~10% dei pazienti che sono stati identificati come affetti da CMT (Harding e Thomas, 1980). Mentre si può spiegare concettualmente la vulnerabilità selettiva dei neuroni sensitivi e autonomici nell’HSAN4 e 5, rimane invece inspiegabile la ragione per cui essi siano risparmiati nelle varie forme di HMN.
HMN I (OMIM 182960)
Il termine di HMN I è stato proposto per una neuropatia motoria ereditaria dominante con esordio tra i 2-20 anni. Anche se ci sono sparsi resoconti clinici di soggetti con questo fenotipo, l'unica causa genetica è stata trovata in una paziente con una mutazione Pro182Ser in HSPB1, che aveva deambulazione steppante prima dei 10 anni (Kijima et al., 2005).
HMN II (OMIM 158590, 608634, 613376)
HMN II è stata proposta come neuropatia motoria ereditaria dominante con insorgenza in età adulta. Mutazioni dominanti in HSPB8, HSPB1 e HSPB3 causano questo fenotipo, e sono chiamati HMN IIa, IIb e IIc, rispettivamente. HSPB8, HSPB1 e HSPB3 codificano la proteina 22 da shock termico (HSP22), 27 (HSP27), e 27 kDa, rispettivamente, ognuna delle quali codifica per un membro della famiglia degli 11 “small” HSP. Queste proteine formano tra di loro complessi oligomerici e sono utili a diverse funzioni cellulari, ma il fenotipo comune di queste diverse mutazioni dominanti suggerisce un percorso finale comune verso una neuropatia assonale.
In quattro famiglie con HMN IIa sono state identificate due differenti mutazioni missenso che colpiscono lo stesso aminoacido (Lys141Asn e Lys141Glu) in HSPB8 (Irobi et al., 2004). La mutazione Lys141Asn è stata trovata in due grandi famiglie. In una famiglia, l'età di insorgenza variava tra 14-35 anni. La neurofisiologia clinica ha dimostrato una denervazione lunghezza-dipendente e nessun coinvolgimento dei nervi sensitivi, e la biopsia di un nervo sensitivo in un paziente era normale. (Si noti che la mutazione Lys141Asn è stata riportata anche nell’unica famiglia CMT2L segnalata fino ad oggi (Tang et al, 2005); a differenza dei pazienti HMN IIa, gli individui affetti avevano evidenza clinica, elettrofisiologica ed istologica di coinvolgimento sensitivo assonale). Le HSP22 mutanti mostrano una incrementata interazione con HSP27, che porta alla formazione di aggregati nelle cellule transfettate.
Nove diverse mutazioni missense dominanti in HSPB1 causano HMN IIb (Evgrafov et al, 2004; Houlden et al, 2008); una mutazione (Ser135Phe) è stata riportata anche come causa di CMT2F. L'esordio clinico varia tra i 20 e i 50 anni, ad eccezione di un paziente (con una mutazione Pro182Ser), che aveva steppage prima dei 10 anni (Kijima et al, 2005.); questo potrebbe essere considerato l'unico esempio geneticamente confermato di HMN I. Una mutazione omozigote recessiva (Leu99Met) ha prodotto un fenotipo simile, che dovrebbe probabilmente essere chiamato HMN III, anche se l'età di insorgenza è più avanzata rispetto ai 2-20 anni utilizzati nella classificazione di Harding (1993). L’EMG dimostra grave denervazione nei muscoli ipostenici distali e le anomalie sensitive sono minime o nullie anche se alcuni pazienti hanno ampiezze surali diminuite (Houlden et al., 2008), a sottolineare ancora una volta la difficoltà di separare l’HMN II dalla CMT2. Mutanti HSP27 formano aggregati patologici e possono avere interazioni anomale con le proteine del citoscheletro.
Basandosi sulla osservazione che mutazioni in due differenti HSP causano HMN II, Kolb et al (Kolb et al., 2010) hanno sequenziato i geni di 10 diverse “small” HSP in una coorte di 28 pazienti che avevano una neuropatia assonale inspiegabile. Essi hanno identificato una mutazione in HSPB3 in due sorelle con HMN. La probanda ha sviluppato debolezza distale agli arti inferiori intorno ai 20 anni e aveva anomalie sensitive minime a 51 anni, tra cui una normale ampiezza sensitiva del surale. L’EMG mostrava denervazione acuta e cronica nei muscoli distali.
HMN III (non OMIM) and HMN IV (OMIM 607088)
HMN III e IV sono state proposte come forme ereditarie recessive di HMN, distinte in base alla loro età di insorgenza e alla gravità. Sono denominate anche Atrofia Muscolare Spinale, Distale, Autosomica Recessiva, 3 (DSMA3) in OMIM. Oltre al paziente con una mutazione omozigote (Leu99Met), un gene che causa questo fenotipo è stato mappato in 11q13 in una grande famiglia, in cui i membri affetti avevano avuto l’esordio clinico tra l'infanzia e l'età adulta (Viollet et al., 2002), così da comprendere sia l’HMN III che la IV.
HMN V (OMIM 600794)
HMN V è stata proposta come HMN ereditaria dominante con predominanza agli arti superiori. Mutazioni dominanti in Gars (Antonellis et al., 2003) o BSCL2 (Windpassinger et al., 2004) causano questo fenotipo. GARS catalizza la amminoacilazione della glicina al suo tRNA ed è un enzima essenziale espresso in tutte le cellule. Come mutazioni dominanti possano causare una neuropatia motoria (o CTM2D) non è noto.
I pazienti con mutazioni GARS tipicamente presentano debolezza dei muscoli intrinseci della mano, seguiti da quelli distali degli arti inferiori, con esordio clinico tra il secondo e il quarto decennio di vita, con lenta progressione. Alcuni pazienti hanno sensibilità ridotta, forse con diverso grado a seconda della mutazione, contribuendo alla difficoltà nel distinguere HMN V da CMT2D.
BSCL2 codifica per la seipina. Mutazioni loss of function in omozigosi causano lipodistrofia generalizzata congenita di tipo 2, mentre due diverse mutazioni dominanti (Asn88Ser e Ser90Leu), entrambe le quali alterano la glicosilazione, causano HMN V. I mutanti non glicosilati si accumulano nel reticolo endoplasmatico e probabilmente inducono un’unfolded protein response che è presumibilmente dannosa per alcuni tipi neuronali (per esempio, i neuroni motori) che hanno gli assoni più lunghi (Ito e Suzuki, 2007).
Con mutazioni in BSCL2 è spesso presente una mielopatia concomitante (Auer-Grumbach et al, 2005.); questa è nota come sindrome di Silver (OMIM 270685). Anche all’interno della stessa famiglia, una mutazione dominante BSCL2 può produrre un quadro clinico di marcata debolezza dei muscoli intrinseci della mano, con o senza paraparesi spastica, mentre altri membri possono avere paraparesi spastica senza debolezza delle mani (SPG17). Considerati tutti questi fenotipi insieme, l'esordio clinico è raro prima dei 10 anni, e alcuni pazienti non hanno manifestazioni cliniche fino ai 60. Una progressione estremamente lenta è la regola; solo un paziente ha perso la capacità di deambulare.
HMN VI/SMARD1 (OMIM 604320)
Mutazioni recessive in IGHMBP2 causano HMN VI/SMARD1 (atrofia muscolare spinale con distress respiratorio di tipo 1) / Atrofia muscolare spinale distale di tipo 1. IGHMBP2 è una DNA e RNA elicasi associata ai ribosomi nel citoplasma dei neuroni (Guenther et al., 2009). Le mutazioni associate a HMN VI causano la perdita dell’attività elicasica.
I neonati affetti hanno basso peso alla nascita, difficoltà respiratorie, debolezza distale, contratture, ernia diaframmatica. In un’analisi gerarchica clusterizzata, "la combinazione di ‘manifestazione di insufficienza respiratoria tra 6 settimane e 6 mesi’ E (“’presenza di ernia diaframmatica’ O ‘parto pretermine’) ha predetto la presenza di mutazioni IGHMBP2 con una sensibilità del 98% e una specificità del 92%"(Guenther et al., 2007). Le risposte sensitive sono assenti, e le risposte motorie, se presenti, dimostrano rallentata conduzione che si spiega probabilmente con il sottosviluppo dei diametri assonali osservato nelle biopsie di nervo (similmente ai pazienti con mutazioni NEFL omozigoti recessive). Le biopsie mostrano anche perdita assonale. In un caso autoptico non sembrava esserci perdita di motoneuroni. Quindi l’HMN VI sembra essere una neuropatia assonale congenita letale, ma ci possono essere eccezionalmente pazienti, con una neuropatia grave, che sopravvivono (Joseph et al., 2009).
HMN VII (OMIM 158580)
Mutazioni dominanti in DCTN1 causano HMN VIIa, che è caratterizzata da debolezza distale e paralisi delle corde vocali. DCTN1 codifica la subunità p150Glued della dinactina, che è il motore per il trasporto assonale retrogrado. La proteina mutante Gly59Ser ha ridotto legame con i microtubuli e ciò probabilmente si traduce in minore trasporto assonale retrogrado (Puls et al., 2003). Altre mutazioni DCTN1 sono state descritte in pazienti con malattia sporadica del motoneurone; resta da dimostrare se queste mutazioni siano patogene.
E’ stata riportata una sola famiglia (Puls et al., 2005). Disfagia, stridore, o debolezza della mano sono i sintomi iniziali, con esordio tra i 23 e i 44 anni; la debolezza si sviluppa successivamente negli arti inferiori ma i pazienti non necessitano di sedia a rotelle. L’abduzione della corda vocale di sinistra è più debole rispetto alla destra, probabilmente a causa della maggiore lunghezza del nervo laringeo ricorrente sinistro. L'abduttore breve del pollice (innervato dal nervo mediano) è più debole e con un potenziale d'azione composto del muscolo più piccolo rispetto all’adduttore del mignolo (innervato dall’ulnare). La valutazione clinica sensitiva e le risposte sensitive sono normali, ma le biopsie cutanee mostrano alcune lievi anomalie. L'autopsia su un paziente affetto ha mostrato "colorazione più intensa e granuli più grossolani e di forma più irregolare" di dinactina e dineina nei motoneuroni dell’ipoglosso.
Una mutazione in 2q14 provoca HMN VIIb (McEntagart et al., 2001). Nell’unica famiglia riportata, debolezza e atrofia si sviluppano tipicamente nella seconda decade, seguita da debolezza distale nelle gambe. La raucedine si sviluppa prima o dopo l'insorgenza della debolezza nelle mani.
HMN X-linked associate a mutazioni ATP7A (non OMIM )
Alcune mutazioni in ATP7A causano HMN X-linked ( Kennerson et al., 2010). ATP7A codifica per un trasportatore di rame. Le mutazioni con completa loss of function dell’ATP7A causano la Malattia di Menkes (OMIM 309400), e le mutazioni con parziale loss of function causano la Sindrome del Corno Occipitale (OMIM 304150); in nessuna delle due è stata riportata una neuropatia motoria. Inoltre, a differenza delle due sopracitate, rame sierico e livelli di ceruloplasmina sono normali nei pazienti con HMN distale X-linked. I mutanti ATP7A associati con HMN distale X-linked sono mutazioni missenso di amminoacidi nel dominio transmembrana; i mutanti avevano un movimento ritardato dal trans-Golgi alla membrana plasmatica in risposta alla presenza di rame.
Debolezza e atrofia in sede distale e minime alterazioni sensitive costituiscono i reperti clinici, con esordio all’età di 1-10 anni per la mutazione Thr994Ile e 10-60 anni per la mutazione Pro1386Ser. I dati elettrofisiologici rispecchiano questi reperti clinici.
ALS4 (OMIM 602433)
Mutazioni dominanti in SETX causano HMN/ALS4 (Chen et al., 2004). Queste mutazioni sono distinte dalle mutazioni autosomiche recessive che causano l’atassia con aprassia oculomotoria di tipo 2 (OMIM 208920), una sindrome che include una preminente neuropatia assonale (Anheim et al., 2009). SETX codifica per la senatassina, una DNA e RNA elicasi correlata a IGHMBP2. La senatassina è sparsa attraverso tutta la cellula, ma è particolarmente concentrata nel nucleolo delle cellule differenziate non proliferanti (Chen et al., 2006).
I pazienti in genere diventano sintomatici nella seconda decade, con difficoltà a camminare, seguita da debolezza e atrofia dei muscoli distali degli arti superiori e inferiori. I pazienti che si ritenevano asintomatici avevano segni di coinvolgimento del primo e secondo motoneurone (Rabin et al., 1999). La debolezza era progressiva nei pazienti sintomatici, e coinvolgeva i muscoli prossimali. Spesso vi sono aumento dei riflessi tendinei profondi e risposte cutaneo-plantari in estensione. Gli esami sensitivi sono minimamente alterati e le risposte nervose sensitive sono normali. Le risposte motorie distali hanno ampiezze ridotte o sono assenti, con denervazione lunghezza-dipendente all’esame ad ago. Le autopsie mostrano perdita di assoni mielinizzati nei nervi/radici sia motori che sensitivi, e lieve coinvolgimento del tratto corticospinale laterale.
HMN tipo Jerash (OMIM 605726)
HMN tipo Jerash è una neuropatia motoria distale autosomica recessiva che è stata descritta in una famiglia Giordana e mappata in 9p21.1-p12 (Christodoulou et al., 2000). L’esordio clinico è all’età di 6-10 anni, con atrofia e debolezza distali. I pazienti più giovani hanno una mielopatia, ma questi segni progressivamente scompaiono con il progredire della malattia. Gli esami clinici sensitivi sono normali, le risposte nervose sensitive sono normali, e le biopsie di nervo surale mostrano una lieve perdita di fibre mieliniche. Le risposte motorie sono ridotte o assenti nei muscoli distali, con rallentamento della conduzione.
Riferimenti
- Anheim M, Monga B, Fleury M, Charles P, Barbot C, Salih M, Delaunoy JP, Fritsch M, Arning L, Synofzik M, Schols L, Sequeiros J, Goizet C, Marelli C, Ber IL, Koht J, Gazulla J, Bleecker JD, Mukhtar M, Drouot N, Ali-Pacha L, Benhassine T, M. Chbicheb, M’Zahem A, Hamri A, Chabrol B, Pouget J, Murphy R, Watanabe M, Coutinho P, Tazir M, Durr A, Brice A, Tranchant C, Koenig M (2009) Ataxia with oculomotor apraxia type 2: clinical, biological and genotype/phenotype correlation study of a cohort of 90 patients. Brain 132:2688-2698.
- Antonellis A, Ellsworth RE, Sambuughin N, Puls I, Abel A, Lee-Lin SQ, Jordanova A, Kremensky I, Christodoulou K, Middleton LT, Sivakumar K, Ionasescu V, Funalot B, Vance JM, Goldfarb LG, Fischbeck KH, Green ED (2003) Glycyl tRNA synthetase mutations in Charcot-Marie-Tooth disease type 2D and distal spinal muscular atrophy type V. Amer J Hum Genet 72:1293-1299.
- Auer-Grumbach M, Schlotter-Weigel B, Lochmuller H, Strobl-Wildemann G, Auer-Grumbach P, Fischer R, Offenbacher H, Zwick EB, Robl T, Hartl G, Hartung H-P, Wagner K, Windpassinger C (2005) Phenotypes of the N88S Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy 2 mutation. Ann Neurol 57:415-427.
- Chen Y-Z, el. e (2004) DNA/RNA helicase gene mutations in a form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis (ALS4). Am J Hum Genet 74:1128-1135.
- Chen YZ, Hashemi SH, Anderson SK, Huang Y, Moreira MC, Lynch DR, Glass IA, Chance PF, Bennett CL (2006) Senataxin, the yeast Sen1p orthologue: Characterization of a unique protein in which recessive mutations cause ataxia and dominant mutations cause motor neuron disease. Neurobiol Disease 23:97-108.
- Christodoulou K, Zamba E, Tsingis M, Mubaidin A, Horani K, AbuSheik S, El Khateeb M, Kyriacou K, Kyriakides T, Al Qudah AK, Middleton L (2000) A novel form of distal hereditary motor neuronopathy maps to chromosome 9p21.1-p12. Ann Neurol 48:877-884.
- Dierick I, Baets J, Irobi J, Jacobs A, De Vriendt E, Deconinck T, Merlini L, Van den Bergh P, Rasic VM, Robberecht W, Fischer D, Morales RJ, Mitrovic Z, Seeman P, Mazanec R, Kochanski A, Jordanova A, Auer-Grumbach M, Helderman-van den Enden ATJM, Wokke JHJ, Nelis E, De Jonghe P, Timmerman V (2008) Relative contribution of mutations in genes for autosomal dominant distal hereditary motor neuropathies: a genotype-phenotype correlation study. Brain 131:1217-1227.
- Evgrafov OV, Mersiyanova I, Irobi J, Van Den Bosch L, Dierick I, Leung CL, Schagina O, Verpoorten N, VanImpe K, Fedotov V, Dadali E, Auer-Grumbach M, Windpassinger C, Wagner K, Mitrovic Z, Hilton-Jones D, Talbot K, Martin JJ, Vasserman N, Tverskaya S, Polyakov A, Liem RKH, Gettemans J, Robberecht W, De Jonghe P, Timmerman V (2004) Mutant small heat-shock protein 27 causes axonal Charcot-Marie-Tooth disease and distal hereditary motor neuropathy. Nat Genet 36:602-606.
- Guenther U-P, Varon R, Schlicke M, Dutrannoy V, Volk A, Hubner C, von Au K, Schuelke M (2007) Clinical and mutational profile in spinal muscular atrophy with respiratory distress (SMARD): defining novel phenotypes through hierarchical cluster analysis. Hum Mutat 28:808-815.
- Guenther UP, Handoko L, Laggerbauer B, Jablonka S, Chari A, Alzheimer M, Ohmer J, Plottner O, Gehring N, Sickmann A, von Au K, Schuelke M, Fischer U (2009) IGHMBP2 is a ribosome-associated helicase inactive in the neuromuscular disorder distal SMA type 1 (DSMA1). Hum Mol Genet 18:1288-1300.
- Harding AE, Thomas PK (1980) Hereditary distal spinal muscular atrophy. J Neurol Sci 45:337-348.
- Harding AE (1993) Inherited neuronal atrophy and degeneration predominantly of lower motor neurons. In: Peripheral Neuropathy, 3rd Edition (Dyck PJ, Thomas PK, Griffin JW, Low PA, Poduslo JF, eds), pp 1051-1064. Philadelphia: W.B. Saunders. Harding AE, Thomas PK (1980) Hereditary distal spinal muscular atrophy. J Neurol Sci 45:337-348.
- Houlden H, Laura M, Wavrant-De Vrieze F, Blake J, Wood N, Reilly MM (2008) Mutations in the HSP27 (HSPB1) gene cause dominant, recessive, and sporadic distal HMN/CMT type 2. Neurology 71:1660-1668.
- Irobi J, Van Impe K, Seeman P, Jordanova A, Dierick I, Verpoorten N, Michalik A, De Vriendt E, Jacobs A, Van Gerwen V, Vennekens K, Mazanec R, Tournev I, Hilton-Jones D, Talbot K, Kremensky N, Van Den Bosch L, Robberecht W, Vandekerckhove J, Van Broeckhoven C, Gettemans J, De Jonghe P, Timmerman V (2004) Hot-spot residue in small heat-shock protein 22 causes distal motor neuropathy. Nat Genet 36:597-601.
- Ito D, Suzuki N (2007) Molecular pathogenesis of seipin/BSCL2-related motor neuron diseases. Ann Neurol 61:237-250.
Joseph S, Robb SA, Mohammed S, Lillis S, Simonds A, Manzur AY, Walter S, Wraige E (2009) Interfamilial phenotypic heterogeneity in SMARD1. Neuromusc Disord 19:193-195.
- Joseph S, Robb SA, Mohammed S, Lillis S, Simonds A, Manzur AY, Walter S, Wraige E (2009) Interfamilial phenotypic heterogeneity in SMARD1. Neuromusc Disord 19:193-195.
- Kennerson M, Nicholson GA, Kaler SG, Kowalski B, Mercer JFB, Tang J, Llanos RM, Chu S, Takata R, Speck-Martins C, Baets J, Almeida-Souza L, Fischer D, Timmerman V, Taylor PE, Scherer SS, Ferguson TA, Bird TD, De Jonghe P, Feely SME, Shy ME, Garbern JY (2010) Missense mutations in the copper transporter gene
ATP7A cause X-linked distal hereditary motor neuropathy. Am J Hum Genet 86:343-352.
- Kijima K, Numakura C, Goto T, Takahashi T, Otagiri T, Umetsu K, Hayasaka K (2005) Small heat shock protein 27 mutation in a Japanese patient with distal hereditary motor neuropathy. J Hum Genet 50:473-476.
- Kolb SJ, Snyder PJ, Poi EJ, Renard EA, Bartlett A, Gu S, Sutton S, Arnold WD, Freimer ML, Lawson VH, Kissel JT, Prior TW (2010) Mutant small heat shock protein B3 causes in motor neuropathy. Neurology 74:502-506.
- McEntagart M, Norton N, Williams H, Teare MD, Dunstan M, Baker P, Houlden H, Reilly M, Wood N, Harper PS, Futreal PA, Williams N, Rahman N (2001) Localization of the gene for distal hereditary motor neuronopathy VII (DHMN-VII) to chromosome 2q14. Amer J Hum Genet 68:1270-1276.
- Puls I, Jonnakuty c, LaMonte BH, Holzbaur ELF, Tokito M, Mann E, Floeter MK, Bidus K, Drayna D, Oh SJ, Brown RHJ, Ludolow CL, Fischbeck KH (2003) Mutant dynactin in motor neuron disease. Nat Genet 33:455-456.
- Puls I, Oh SJ, Sumner CJ, Wallace KE, Floeter MK, Mann EA, Kennedy WR, Wendelschafer-Crabb G, Vortmeyer A, Powers R, Finnegan M, Holzbaurl ELF, Fischbeck KH, Ludlow CL (2005) Distal spinal and bulbar muscular atrophy caused by dynactin mutation. Ann Neurol 57:687-694.
- Rabin BA, Griffin JW, Crain BJ, Scavina M, Chance PF, Cornblath DR (1999) Autosomal dominant juvenile amyotrophic lateral sclerosis. Brain 122:1539-1550.
- Tang BS, Zhao GH, Luo W, Xia K, Cai F, Pan Q, Zhang RX, Zhang FF, Liu XM, Chen B, Zhang C, Shen L, Jiang H, Long ZG, Dai HP (2005) Small heat-shock protein 22 mutated in autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2L. Hum Genet 116:222-224.
- Viollet L, Barois A, Rebeiz JG, Rifai Z, Burlet P, Zarhrate M, Vial E, Dessainte M, Estouret B, Kleinkneckt B, Pearn J, Adams RD, Urtizberea JA, Cros DP, Bushby KMD, Munnich A, Lefebvre S (2002) Mapping of autosomal recessive chronic distal spinal muscular atrophy to chromosome 11q13. Ann Neurol 51:585-592.
- Windpassinger C, Auer-Grumbach M, Irobi J, Patel H, Petek E, Horl G, Malli R, Reed JA, Dierick I, Verpoorten N, Warner TT, Proukakis C, Van den Bergh P, Verellen C, Van Maldergem L, Merlini L, DeJonghe P, Timmerman V, Crosby AH, Wagner K (2004) Heterozygous missense mutations in BSCL2 are associated with distal hereditary motor neuropathy and Silver syndrome. Nat Genet 36:271-276.