El Centro Nacional para el Progreso de las Ciencias Traslacionales (NCATS) de los NIH está muy interesado en que existan más investigaciones en las que se investiguen enfermedades raras y en las que los esfuerzos y la experiencia se aúnen en grupos de investigación y enfermedades para identificar las similitudes y los mecanismos objetivables compartidos. La intención es que dicha colaboración aumente la eficacia y la capacidad para desarrollar terapias nuevas en comparación con los enfoques tradicionales que se centran en una sola enfermedad.

En 2016, la Red de estudio del síndrome nefrótico (NEPTUNE) del programa de la Red de Investigación Clínica de Enfermedades Raras (RDCRN), Consorcio para la investigación clínica de la vasculitis (VCRC) de RDCRN, el Banco Europeo de cDNA Renal (ERCB) y el Centro de Gestión y Coordinación de Datos (DMCC) de RDCRN iniciaron un proyecto para investigar los objetivos moleculares compartidos entre la vasculitis relacionada con ANCA (AAV) y el síndrome nefrótico (NS). La progresión de la AAV y el NS puede provocar complicaciones renales crónicas e insuficiencia renal en etapa terminal. El trabajo inicial que se realizó en el laboratorio Kretzler y en el que se utilizó un enfoque genético sistemático ha identificado mecanismos comunes activados entre la mayoría de las enfermedades glomerulares raras que pueden, a su vez, usarse para rediseñar los fármacos y crear intervenciones terapéuticas nuevas (Martini et al, 2014). El proyecto conjunto del consorcio de RDCRN tenía como objetivo determinar si la AAV también compartía esos mecanismos moleculares.

El proyecto conjunto del consorcio de RDCRN utiliza la experiencia clínica, traslacional y bioinformática en NEPTUNE y VCRC, así como la experiencia de DMCC en estadística y gestión de datos. El proyecto se administra centralmente desde el DMCC de RDCRN y depende de grupos de trabajo pequeños compuestos por integrantes de estos consorcios para planificar enfoques analíticos y evaluar los resultados.

NEPTUNE, VCRC y ERCB entregan muestras de biopsias de los sujetos de la investigación para realizar análisis de expresión genética y los datos clínicos y genómicos relacionados. El proyecto capitaliza aún más los canales bioinformáticos y la experiencia analítica específica establecida por el laboratorio Kretzler en University of Michigan (NEPTUNE), University of Pennsylvania (VCRC) y University of South Florida (DMCC).

De los esfuerzos realizados hasta ahora surgen varios objetivos moleculares compartidos entre estas enfermedades raras de etiologías diversas y vías adicionales que cuentan con mecanismos compartidos y únicos. Específicamente, aparecieron vías inflamatorias que incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) y la vía de señalización del transductor de la señal y activador de la transcripción de la cinasa de Janus (JAK-STAT, por sus siglas en inglés), que previamente mostraron una utilidad en otras zonas terapéuticas, como en la artritis. La identificación de estas vías de señalización activadas conjuntamente puede acelerar los procesos de comercialización de tratamientos eficaces y aprobados para estas enfermedades raras.

Se encontraron vías inflamatorias relacionadas con la activación del TNF y los STAT en pacientes con NS y pacientes con AAV. Se desarrollaron marcadores de expresión genética de la activación del TNF y los STAT, y se generaron puntuaciones del nivel de activación del TNF y los STAT para los pacientes. Debido a que la inflamación intrarrenal y la progresión de la enfermedad renal están vinculados, tenemos la hipótesis de que las puntuaciones de activación del TNF y los STAT podrían estar asociadas con los biomarcadores relacionados con la progresión de la enfermedad. Recientemente se identificó que el factor de crecimiento epidérmico urinario (uEGF, por sus siglas en inglés) es un biomarcador no invasivo con niveles que predicen la inflamación del tejido renal, el daño que se produce en este y la progresión de la enfermedad (Ju et al, 2015). En la cohorte de NEPTUNE, se encontró que el uEGF está correlacionado de manera inversa con la activación intrarrenal del TNF y los STAT. Actualmente se están evaluando las muestras de orina de los pacientes con AAV a los que se les hace seguimiento en el estudio longitudinal de VCRC para conocer la asociación de los niveles uEGF con el estado inflamatorio de la enfermedad. También se encontró que la puntuación de activación intrarrenal de los STAT se elevó en algunos pacientes de la cohorte de NEPTUNE con un daño mínimo en los tejidos, lo que sugiere que la activación de la vía inflamatoria puede anteceder a la fibrosis. Por lo tanto, los pacientes pueden beneficiarse de la intervención terapéutica temprana con agentes antiinflamatorios disponibles que ya se dirigen a estas vías.

Nuestro grupo colaborativo también ha identificado biomarcadores adicionales derivados de la activación de TNF y STAT, y está midiendo estos biomarcadores en la orina de los pacientes con NS y de los pacientes con AAV con la esperanza de desarrollar utilidades diagnósticas clínicamente relevantes estratificar a los pacientes según su estado de activación inflamatoria a nivel del tejido para la intervención dirigida. La colaboración tiene como objetivo crear un enfoque y un canal que se puedan expandir y aplicar a otras enfermedades raras para permitir identificar objetivos que puedan conducir al rediseño de los fármacos en pacientes con enfermedades raras para atender las necesidades insatisfechas.

Al realizar estos dos proyectos, junto con otros en diversas etapas de planificación e implementación, el equipo de NEPTUNE-VCRC-DMCC de RDCRN está cumpliendo su objetivo de examinar los mecanismos transversales de la enfermedad para comprender mejor la patofisiología subyacente de estas enfermedades raras, y luego utilizar el conocimiento obtenido para contribuir a los enfoques nuevos para el tratamiento a través del rediseño de los fármacos o el uso de agentes nuevos.


La Red de estudio del síndrome nefrótico (NEPTUNE) es una infraestructura colaborativa en etapa de investigación de 23 instituciones en América del Norte que realiza investigaciones clínicas y traslacionales sobre un grupo de enfermedades renales raras conocidas como síndrome nefrótico (NS), específicamente en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS, por sus siglas en inglés), enfermedad con cambios mínimos (MCD, por sus siglas en inglés) y nefropatía membranosa (MN, por sus siglas en inglés). Actualmente, en su octavo año, NEPTUNE sigue reclutando y haciendo un seguimiento de dos cohortes: 1) adultos y niños con NS reclutados en el momento de la primera biopsia, y 2) niños con NS reclutados en la primera presentación antes de la biopsia de riñón para diagnóstico. Los participantes del estudio de ambas cohortes entregan muestras biológicas y datos clínicos en intervalos de 4 a 6 meses durante un seguimiento de un mínimo de 36 meses. Además, los participantes del estudio en la cohorte en la que no se realiza una biopsia reciben mensajes de texto diarios durante los primeros 90 días que participen en el estudio y luego mensajes de texto semanales durante el primer año. Se les pregunta a los participantes sobre la presencia de proteinuria, edema, posibles factores desencadenantes, así como el tiempo perdido de la escuela o el trabajo debido a la NS para registrar la naturaleza dinámica del proceso de la enfermedad. Los recursos de datos incluyen también la puntuación de la histopatología digital estandarizada, morfometría, panel de citocinas y quimiocina en la sangre y la orina, perfiles de expresión genética, secuenciación completa del genoma, determinación del genotipo del exoma mediante CHIP y determinación del genotipo de APOL1.

El Consorcio para la investigación clínica de la vasculitis (VCRC) es una infraestructura internacional de investigaciones que estudia el rango de las enfermedades raras clasificadas como vasculitis. El trabajo del VCRC incluye estudios de cohortes, un banco de almacenamiento biológico, un programa de desarrollo de biomarcadores, estudios genómicos, ensayos clínicos intervencionistas, estudios piloto, desarrollo y validación de mediciones de resultados, una red de investigación en línea y un programa de capacitación de postdoctorado. Los diversos proyectos de VCRC incluyen de 8 a más de 100 instituciones. Los estudios longitudinales VCRC sobre la granulomatosis con poliangeitis (de Wegener), la poliangeitis microscópica y la granulomatosis eosinófila con poliangeitis (Churg-Strauss), las tres formas de vasculitis asociada con ANCA, tienen una importancia directa para este proyecto. En los estudios longitudinales de VCRC se han inscrito más de 1000 pacientes de quienes se obtienen datos clínicos completos cada 3 meses o cada año, según la actividad de la enfermedad, todos ellos vinculados con las muestras de suero, plasma, orina, ADN y tejido. Estas muestras se utilizan para realizar estudios que involucran biomarcadores circulantes, genómica, expresión genética y otras técnicas.


Información adicional:

Sitios web relacionados:


Por Matthias Kretzler, MD y Peter A. Merkel, MD
Primavera de 2017

August 01, 2017