Das National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) der NIH ist außerordentlich an mehr Forschungsvorhaben interessiert, die seltene Krankheiten untersuchen und in denen die Bemühungen und die Expertise über Forschungsgruppen sowie Krankheiten gepoolt werden, um Gemeinsamkeiten und geteilte anzupeilende Mechanismen zu identifizieren. Die Intention ist, dass solche eine Zusammenarbeit die Effizienz und die Kapazität in der Entwicklung von neuen Therapien im Vergleich zu traditionellen Ansätzen, die sich auf eine einzelne Krankheit konzentrieren, erhöht.

2016 haben das Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE) dES RDCRN-Programms, das RDCRN Vasculitis Clinical Research Consortium (VCRC), die European Renal cDNA Bank (ERCB) und das RDCRN Data Management and Coordinating Center (DMCC) ein Projekt zur Untersuchung von gemeinsamen molekularen Zielen zwischen ANCA-assoziierter Vasculitis (AAV) und dem nephrotischen Syndrom (NS) initiiert. Die Progression von sowohl AAV als auch NS kann zu chronischen Nierenkomplikationen und einem Nierenversagen im Endstadium führen. Die anfänglichen Arbeiten im Kretzler-Labor haben mit Hilfe eines systemgenetischen Ansatzes gemeinsam Mechanismen identifiziert, die bei der Mehrheit der seltenen glomerulären Krankheiten aktiviert werden und wiederum für die Umnutzung von Medikamenten und einer neuartigen therapeutischen Intervention genutzt werden können (Martini et al, 2014). Das gemeinsame Projekt von RDCRN-Konsortien zielt darauf ab, zu bestimmen, ob AAV diese molekularen Mechanismen ebenfalls teilt.

Das gemeinsame Projekt der RDCRN-Konsortien basiert auf der klinischen, translationalen und bioinformatischen Expertise von NEPTUNE und VCRC sowie dem DMCC-Know-how in Statistik und Datenmanagement. Das Projekt wird zentral vom RDCRN DMCC verwaltet und fußt auf kleinen Arbeitsgruppen, die aus Mitglieder aus diesen Konsortien besteht, um analytische Ansätze und zu planen und die Ergebnisse zu bewerten.

NEPTUNE, VCRC und ERCB liefern Biopsieproben von Forschungsprobanden für die Analyse der Genexpression und den damit verbundenen klinischen und Genomdaten. Das Projekt basiert des Weiteren auf den Bioinformatik-Pipelines und der speziellen analytischen Expertise, die vom Kretzler-Labor an der University of Michigan (NEPTUNE), der University of Pennsylvania (VCRC) und der University of South Florida (DMCC) aufgebaut wurde.

Aus den Anstrengungen haben sich bis heute mehrere gemeinsame molekulare Ziele über diese seltenen Krankheiten mit verschiedenen Ätiologien und zusätzliche Wege, die sich sowohl durch gemeinsame als auch einzigartige Mechanismen auszeichnen, herauskristallisiert. Speziell haben sich Entzündungswege einschließlich des Tumor-Nekrosefaktors (TNF) sowie dem Janus-Kinase-Signalgeber und Aktivator der Transkriptionssignalisierung (JAK-STAT) ergeben, die sich bereits in anderen therapeutischen Bereichen, wie Arthritis, als nützlich erwiesen haben. Die Identifizierung dieser gemeinsam aktivierten Signalwege kann möglicherweise die Prozesse zum Vermarkten von effektiven und zugelassenen Behandlungen für diese seltenen Krankheiten beschleunigen.

Entzündungswege in Bezug auf die TNF- und STAT-Aktivierung wurden sowohl bei Patienten mit NS als auch bei Patienten mit AAV gefunden. Die Genexpressionssignaturen der TNF- und STAT-Aktivierung wurden entwickelt und eine Punktewertung auf Patientenebene wurde für die TNF- und STAT-Aktivierung erzeugt. Da die intrarenale Entzündung und das Fortschreiten der Nierenkrankheit verknüpft sind, wurde die Hypothese aufgestellt, dass die TNF- und STAT-Aktivierungswerte mit den Biomarkern, die mit der Krankheitsprogression in Beziehung stehen, assoziiert sind. Kürzlich wurde der urinale epidermale Wachstumsfaktor (uEGF) als nichtinvasiver Biomarker mit Stufen, die die Entzündung, Schädigung und die Krankheitsprogression des Nierengewebes beschreiben, identifiziert (Ju et al, 2015). In der NEPTUNE-Kohorte zeigte sich, dass uEGF reziprok mit der intrarenalen TNF- und STAT-Aktivierung korreliert sind. Urinproben von Patienten mit AAV, die in der VCRC-Längsschnittstudie verfolgt wurden, werden momentan auf die Beziehung der uEGF-Konzentration mit dem Zustand der Entzündungskrankheit beurteilt. Die Bewertung der intrarenalen STAT-Aktivierung erwies sich auch als erhöht bei einigen Patienten in der NEPTUNE-Kohorte mit minimaler Gewebeschädigung, was darauf hinweist, dass die Aktivierung des Entzündungswegs möglicherweise der Fibrose vorausgeht. Daher könnten Patienten von einer frühzeitigen therapeutischen Intervention mithilfe entzündungshemmender Wirkstoffe, die bereits auf diese Wege abzielen, eventuell profitieren.

Unsere kollaborative Gruppe hat außerdem zusätzliche Biomarker im Gefolge der TNF- und STAT-Aktivierung identifiziert und misst diese Biomarker im Urin der Patienten mit NS und Patienten mit AAV in der Hoffnung, eine klinisch relevante Diagnose zu entwickeln, die dazu dient, die Patienten für eine gezielte Intervention entsprechend ihres Entzündungsaktivierungszustands auf Gewebeebene zu schichten. Die Kollaboration zielt auf die Erstellung eines skalierbaren Ansatzes und einer Pipeline ab, die für andere seltene Krankheiten anwendbar sind und die Identifikation des Ziels ermöglichen, die zu einer Umnutzung von Medikamenten bei Patienten mit seltenen Krankheiten führt, um bisher nicht erfüllte Bedürfnisse zu befriedigen.

Durch die Durchführung dieser beiden Projekte, zusammen mit anderen verschiedenen Stufen der Planung und Umsetzung, erfüllt das RDCRN-Team NEPTUNE-VCRC-DMCC sein Ziel der Untersuchung querschnittlicher Mechanismen, um die zugrunde liegenden Pathophysiologien dieser seltenen Krankheiten besser zu verstehen und dieses gewonnene Wissen dann zum Vorantreiben neuer Ansätze für die Behandlung entweder durch Umnutzung von Medikamenten oder die Verwendung neuer Wirkstoffe.


Das Studiennetzwerk des nephrotischen Syndroms (NEPTUNE) ist eine kollaborative Forschungsinfrastruktur von 23 Zentren über Nordamerika, das klinische und translationale Forschung an einer Gruppe seltener Nierenkrankheiten, die sich als nephrotisches SyndroM (NS) zeigen, durchführt, insbesondere fokale und segmentale glomeruläre Sklerose (FSGS), Minimal-Change-Disease (MCD) und membranöse Nephropathie (MN). Mittlerweile im 8. Jahr rekrutiert und verfolgt NEPTUNE weiterhin zwei Kohorten: 1) Erwachsene und Kinder mit NS, die zum Zeitpunkt der ersten Biopsie rekrutiert werden; und 2) Kinder mit NS, die bei der ersten Vorstellung vor der diagnostischen Nierenbiopsie rekrutiert werden. Die Studienteilnehmer stellen Bioproben und klinische Daten in 4-6-Monatsintervallen über mindestens 36 Monate der Nachverfolgung bereit. Studienteilnehmer an der nicht-Biopsie-Kohorte erhalten zusätzlich SMS-Nachrichten über die ersten 90 Tage, in denen sie sich in der Studie befinden, und dann wöchentliche SMS-Nachrichten über das erste Jahr. Teilnehmer werden nach Proteinurie, Ödeme, potenzielle Trigger sowie versäumte Schultage oder ausgefallene Arbeitstage aufgrund von NS gefragt, um die dynamische Natur des Krankheitsprozesses zu erfassen. Datenressourcen umfassen im Übrigen eine standardisierte digitale Histopathologiebewertung, Morphometrie, ein Cytokin- und Chemokin-Panel im Blut und Urin, Genexpressionsprofile, Sequenzierung des gesamten Genoms, Exom-Splitter-Genotypisierung und APOL1-Genotypisierung.

Das Konsortium für die klinische Vasculitis-Forschung (VCRC) ist eine internationale Forschungsinfrastruktur, die den Bereich der seltenen Krankheiten untersucht, die als Vasculitis klassifiziert sind. Die Arbeit des VCRC umfasst Kohortenstudien, ein Biorepository, ein Biomarker-Entwicklungsprogramm, Genomuntersuchungen, interventionelle klinische Studien, Pilotstudien, Entwicklung und Validierung von Ergebnismetriken, ein Online-Forschungsnetzwerk und ein Postgradiuertenprogramm. An den verschiedenen VCRC-Projekten sind zwischen 8 bis >100 Zentren beteiligt. Von direkter Relevanz für dieses Projekt sind die VCRC-Längsschnittstudien an Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener), mikroskopische Polyangiitis und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (Churg-Strauss), die 3 Formen an ANCA-assoziierter Vasculitis. Die VCRC-Längsschnittstudien haben >1000 Patienten aufgenommen, die vierteljährlich oder jährlich umfassende klinische Daten, abhängig von der Krankheitsaktivität, alle verknüpft mit Serum-, Plasma-, Urin-, DNA- und Gewebeproben, gesammelt haben. Diese Proben werden für Studien verwendet, die zirkulierende Biomarker, Genomik, Genexpression und andere Methoden beeinhalten.


Zusätzliche Informationen:

Ähnliche Websites:


von Matthias Kretzler, MD und Peter A. Merkel, MD
Frühjahr 2017

August 04, 2017