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Es wird immer klarer, dass Probleme mit einigen grundlegenden zellulären Prozessen zu Krankheiten, die verschiedene Organe betreffen, beitragen können. Ein zellulärer Reaktionsweg, der an mehreren Krankheiten beteiligt ist, ist der mTOR-Weg. mTOR steht für das mechanistische Ziel von Rapamycin. Es wurde früher als Säugerziel von Rapamycin bezeichnet, aber der Name wurde kürzlich geändert, um die Schutzfunktion dieses Proteins in verschiedenen Arten entlang des evolutionären Baums wiederzugeben. mTOR ist eine Kinase, also ein Enzym, das Phosphatgruppen an andere Proteiene hinzufügt. Die Addition von Phosphat (Phsphorylierung) ist ein häufiger Weg, um gewisse Enzyme ein- oder auszuschalten. In diesem Sinne ist mTOR der Hauptschalter zur Energiesteuerung in einer Zelle. Es regelt die Synthese und den Abbau von Proteinen als Reaktion auf Nährstoffkonzentrationen, Wachstumsfaktoren und zelluläre Stressreaktionen. Wenn mTOR aktiv ist, macht die Zelle mehr Proteine, zerlegt weniger Proteine und vergrößert sie. Das Gegenteil passiert, wenn mTOR nicht aktiv ist; die Zelle beginnt, sich selbst aufzufressen (ein Vorgang, der als Autophagie bezeichnet wird) und konserviert Energie. Da mTOR so zentral für den Energiestoffwechsel und das Wachstum der Zelle ist, kann man sich vorstellen, welchen Beitrag eine anomale Funktion des mTOR-Stoffwechsel zu den Krankheitsprozessen in den verschiedenen Organen hat.

Rapamycin, das Medikament, das mTOR seinen Namen gibt, wurde ursprünglich aus einem Bakterium, das auf der Osterinsel gefunden wurde, isoliert. Das Medikament wurde Rapamycin nach dem Namen der Eingeborenen für die Insel, Rapa Nui, genannt. Es wurde ursprünglich als Anti-Pilz-Wirkstoff verwendet, aber es wurde bald deutlich, dass es immunsuppressive und antiproliferative Wirkungen hat. Rapamycin und seine Homologen (als Rapaloge bezzeichnet) wurden zum Verhindern einer Abstoßung von Festkörperorgantransplantationen verwendet, um die Behandlungsregime von Anti-Krebs-Behandlungen zu vergrößern und die Neuvaskularisierung von künstlichen Herzstents zu verhindern.

mTOR-Inhibitoren haben kürzlich zusätzliche Aufmerksamkeit bei seltenen Krankheiten erhalten. Der tuberöse Sklerose-Komplex (TSC) tritt bei Mutationen in Genen auf, die einen Proteinkomplex kodieren, der als Bremse für mTOR wirkt. Daher gibt es bei TSC-Patienten eine erhöhte mTOR-Aktivität, inbesondere bei gutartigen Tumoren, die diese entwickeln. mTOR-Inhibitoren haben sich als wirksam erwiesen und sind nun FDA-zugelassen für die Behandlung von Hirn- und Nierentumoren, die mit TSC verbunden sind. Kürzlich hat sich ein mTOR-Inhibitor als effektiv bei der Reduzierung der Anfallshäufigkeit beim Menschen mit TSC in einer Phase-III-Studie erwiesen. The Das Konsortium für entwicklungsbedingte Synaptopathien (Developmental Synaptopathies Consortium – DSC) (DSC) ist Teil des Rare Diseases Clinical Research Network (RDCRN)-Programms und konzentriert sich auf die Untersuchung der vergleichenden Pathobiologie von TSC und zwei anderen verwandten neuroentwicklungsbedingten Störungen (PTEN Hamartom-Tumor-Syndrom und Phelan-McDermid-Syndrom).

Studien in anderen neuroentwicklungsbedingten Störungen, wie das Rett-Syndrom, berichten ebenfalls Änderungen im mTOR-Reaktionsweg. Im Gegensatz zu TSC scheinen Gewebe, die vom Rett-Syndrom (d.h. Verlust der MeCP2-Aktivität) betroffen sind, eine verringerte mTOR-Aktivität zu zeigen. Überexpression von MeCP2 (ähnlich wie bei Personen mit MeCP2-Duplizierung) führt zu einer erhöhten mTOR-Aktivität. Daher kann kann sowohl die Hoch- als auch die Abregulierung des mTOR-Reaktionswegs zu einer neuronalen Dysfunktion und entwicklungsbedingten Hirnstörungen führen. Rett-Syndrom, MeCP2-Duplizierungen und Rett-bezogene Störungen sind im Fokus eines anderen RDCRN-Konsortiums.

Die Beteiligung von mTOR ist nicht auf das Gehirn beschränkt. Die FDA hat vor Kurzem Rapamycin für die Verwendung bei Patienten mit Lymphangioleiomyomatose (LAM), eine zerstörerische Lungenkrankheit, die vorzugsweise junge Frauen betrifft, zugelassen. Die Geschichte dieses Zulassungsvorgangs wurde in der letzten Ausgabe von Spotlight on Rare Diseases von Dr. Frank McCormack und Dr. Bruce Trapnell, die das Konsortium für seltene Lungenkrankheiten leiten, beschrieben.

mTOR ist wahrscheinlich an vielen anderen seltenen Störungen beteiligt. Zum Beispiel lokalisiert sich mTOR lin seiner aktiven Form auf der Oberfläche von Lysosomen. Krankheiten, die die lysosomale Funktion beeinträchtigen, können die mTOR-Aktivität stören und eine anomale mTOR-Aktivität kann zur lysosomalen Dysfunktion beitragen. Die vom Netzwerk lysosomaler Krankheiten untersuchte Gruppe an Krankheiten kann eventuell auch von der Untersuchung der mTOR-Aktivität profitieren. Ähnlich spielen die Signalwege, die mTOR regulieren, eine wesentlich Rolle bei der Blutgefäßbildung. Einige der Störungen, die vom Konsortium für Gehirngefäßfehlbildung untersucht werden, sind möglicherweise auch mit mTOR-Inhibitoren behandelbar.

Es ist klar, dass die Dysfunktion des mTOR-Wegs ein Konvergenzpunkt vieler seltener Krankheiten ist. Daher wurde vor 2 Jahren eine konsortiumsübergreifende Anstrengung initiiert, um die Expertise in diesem zellulären Weg über RDCRN-Konsortien hinweg zusammenzutragen und Pilotstudien zu initiieren, von denen eine große Gruppe an Konsortien Vorteile haben kann. Als Ergebnis von einigen Telefonkonferenzen wurde entschieden, dass die zuverlässige Messung oder mTOR-Aktivität in peripheren mononuklearen Zellen eine wichtige Lücke auf diesem Gebiet ist und einen potenziellen Biomarker für die Schwere der Krankheit darstellen könnte, sowie ein Maß der Zielbeteiligung in Behandlungsversuchen. Wir befinden uns in ersten Phasen der Validierung solcher Messungen im DSC und planen den Austausch der Ergebnisse mit der Community des RDCRN-Programms. Das ultimative Ziel dieser Bemühung ist die Identifizierung zusätzlicher molekularer Wege, die sich bei mehreren seltenen Krankheiten überschneiden, so dass die Erkenntnisse, die bei einer Gruppe an Patienten erhalten werden, Licht auf andere Störungen mit ähnlichen zellulären Dysfunktionen werfen.


von Mustafa Sahin, MD, PhD
Hauptprüfer, Konsortium für Entwicklungssynaptopathien 
Frühjahr 2017

August 04, 2017