Il Centro nazionale per lo Sviluppo delle Scienze Traslazionali (NCATS, National Center for Advancing Translational Sciences) presso i NIH è fortemente interessato ad analizzare ulteriori studi sulle malattie rare in cui gli sforzi e le competenze siano riuniti in gruppi di ricerca e malattie per identificare i fattori comuni e i meccanismi condivisi su cui puntare. L'intenzione è che tale collaborazione aumenti l'efficienza e la capacità nello sviluppo di nuove terapie rispetto agli approcci tradizionali che si concentrano su una singola malattia.

Nel 2016, il network di ricerca clinica sulle malattie rare (RDCRN, Rare Diseases Clinical Research Network) il network di studio sulla sindrome nefrosica del programma (NEPTUNE), il Consorzio di ricerca clinica per la vasculite (VCRC, Vasculitis Clinical Research Consortium), la banca cDNA Renale Europea (ERCB, European Renal cDNA Bank) e il Centro di gestione e coordinamento dati RDCRN (DMCC, Data Management and Coordinating Center) hanno iniziato un progetto per studiare gli obiettivi molecolari condivisi tra la vasculite associata ad ANCA (AAV) e la sindrome nefrosica (NS). La progressione sia della AAV sia della NS può causare complicanze renali croniche e insufficienza renale allo stadio finale. Il lavoro iniziale nel laboratorio di Kretzler, utilizzando un approccio genetico dei sistemi, ha individuato meccanismi comuni attivati tra la maggioranza delle malattie rare glomerulari che possono, a loro volta, essere utilizzate per il riutilizzo di farmaci e interventi terapeutici nuovi (Martini et al, 2014). Il progetto del Consorzio congiunto RDCRN mirava a determinare anche se la AAV condividesse questi meccanismi molecolari.

Il progetto del Consorzio congiunto RDCRN si basa sulle competenze cliniche, traslazionali e bioinformatiche di NEPTUNE e VCRC DMCC nella gestione statistica e dei dati. Il progetto è gestito a livello centrale dal RDCCN DMCC e si basa su piccoli gruppi di lavoro composti da membri di questi consorzi per pianificare approcci analitici e valutare i risultati.

NEPTUNE, VCRC e ERCB forniscono campioni bioptici dei soggetti di ricerca per l'analisi dell'espressione genica e i loro dati clinici e genomici associati. Il progetto sfrutta ulteriormente la pipeline bioinformatica e le specifiche competenze analitiche create dal laboratorio di Kretzler presso l'Università del Michigan (NEPTUNE), dall'Università della Pennsylvania (VCRC) e dall'Università del Sud della Florida (DMCC).

Dagli sforzi fatti fino ad oggi emergono diversi obiettivi molecolari condivisi in queste malattie rare di diverse eziologie e percorsi aggiuntivi con meccanismi sia condivisi sia unici. In particolare, sono emersi percorsi infiammatori tra cui il fattore di necrosi tumorale (TNF) e il trasduttore del segnale della Janus chinasi e l'attivatore della segnalazione di trascrizione (JAK-STAT), che precedentemente si sono rivelati utili in altre aree terapeutiche, quali l'artrite. L'identificazione di questi percorsi di segnalazione attivati congiuntamente può accelerare i processi di commercializzazione di trattamenti efficaci ed approvati per queste malattie rare.

I percorsi infiammatori relativi all'attivazione di TNF e STAT sono stati riscontrati sia nei pazienti con NS sia nei pazienti con AAV. Sono stati sviluppati segni di espressione genica di attivazione TNF e STAT e sono stati generati punteggi di livello del paziente per l'attivazione di TNF e STAT. Poiché l'infiammazione intrarenale e la progressione della malattia renale sono legati, abbiamo ipotizzato che i punteggi di attivazione di TNF e STAT sarebbero associati a biomarcatori correlati alla progressione della malattia. Recentemente, il fattore di crescita epidermica urinaria (uEGF) è stato identificato come un biomarcatore non invasivo con livelli che prevedono l'infiammazione dei tessuti renali, i danni e la progressione della malattia (Ju et al, 2015). Nella coorte NEPTUNE, è stato riscontrato che I' uEGF è inversamente correlato all'attivazione di TNF e STAT intrarenale. I campioni di urina da pazienti con AAV che vengono seguiti nello studio longitudinale VCRC sono attualmente in fase di valutazione in merito all'associazione dei livelli di uEGF allo stato infiammatorio della malattia. Anche il punteggio di attivazione STAT intrarenale è risultato elevato in alcuni pazienti della coorte NEPTUNE con un danno tissutale minimo, suggerendo che l'attivazione del percorso infiammatorio possa precedere la fibrosi. Pertanto, i pazienti possono beneficiare di un intervento terapeutico precoce utilizzando agenti antinfiammatori disponibili che già mirano a questi percorsi.

Il nostro gruppo di collaborazione ha individuato anche altri biomarcatori a valle dell'attivazione di TNF e STAT e sta misurando questi biomarcatori nelle urine dei pazienti con NS e nei pazienti con AAV con la speranza di sviluppare una diagnostica clinicamente rilevante utile a stratificare i pazienti secondo il loro stato di attivazione infiammatoria a livello tissutale per un intervento mirato. La collaborazione mira a creare un approccio e una pipeline scalabili applicabili ad altre malattie rare, consentendo l'identificazione del target che possa portare al riutilizzo di farmaci nei pazienti con malattie rare per affrontare la necessità non soddisfatta.

Conducendo questi due progetti, con altri in varie fasi di pianificazione e implementazione, il team NEPTUNE-VCRC-DMCC di RDCRN sta raggiungendo il suo obiettivo di esaminare i meccanismi trasversali della malattia per comprendere meglio le fisiopatologie sottostanti di queste malattie rare e utilizzare quindi le conoscenze acquisite per favorire nuovi approcci al trattamento tramite il riutilizzo dei farmaci o l'utilizzo di nuovi agenti.


Il network di studio sulla sindrome nefrosica (NEPTUNE) è un'infrastruttura di ricerca collaborativa di 23 siti in tutta l'America del Nord che svolge ricerche cliniche e traslazionali su un gruppo di malattie renali rare che si presentano come sindrome nefrosica (NS), in particolare sulla glomerulosclerosi segmentaria e focale (FSGS), malattia a lesioni minime (MCD) e nefropatia membranosa (MN). Ora all'ottavo anno, NEPTUNE continua a reclutare e seguire due coorti: 1) adulti e bambini con NS reclutati al momento della prima biopsia; e 2) bambini con NS reclutati alla prima presentazione prima della biopsia renale diagnostica. I partecipanti allo studio per entrambe le coorti forniscono campioni biologici e dati clinici a intervalli di 4-6 mesi per un minimo di 36 mesi di follow-up. Inoltre, i partecipanti allo studio della coorte senza biopsia ricevono messaggi di testo giornalieri per i primi 90 giorni di studio e successivamente messaggi di testo settimanali per il primo anno. Ai partecipanti vengono chieste informazioni sulla proteinuria, l'edema, trigger potenziali, nonché il tempo di assenza a scuola o al lavoro a causa della NS per comprendere la natura dinamica del processo di malattia. Le risorse di dati comprendono il punteggio di istopatologia digitale standardizzato, la morfometria, la citochina e il pannello di chemochina nel sangue e nelle urine, i profili di espressione genica, il sequenziamento del genoma intero, la genotipizzazione di chip dell'esoma e la genotipizzazione APOL1.

Il Consorzio di ricerca clinica per la vasculite (VCRC, Vasculitis Clinical Research Consortium) è un'infrastruttura di ricerca internazionale che studia la gamma delle malattie rare classificate come vasculite. Il lavoro del VCRC comprende studi sulla coorte, un biodeposito, un programma di sviluppo del biomarcatore, studi sulla genomica, sperimentazioni cliniche interventistiche, studi pilota, sviluppo e validazione delle misure degli esiti, un network di ricerca on-line e un programma di formazione post-dottorale. I vari progetti VCRC coinvolgono da 8 a >100 siti. Di rilevanza diretta a questo progetto sono gli studi longitudinali VCRC sulla granulomatosi con poliangioite (Wegener), poliangioite microscopica e granulomatosi eosinofila con poliangioite (Churg-Strauss), tre forme di vasculite associata ad ANCA. Gli studi longitudinali VCRC hanno arruolato >1000 pazienti con dati clinici completi raccolti trimestralmente o annualmente, a seconda dell'attività della malattia, tutti legati a campioni di siero, plasma, urina, DNA e tissutali. Questi campioni sono utilizzati per studi che includono biomarcatori circolanti, genomica, espressione genica e altre tecniche.


Informazioni supplementari:

Siti Web Relativi:


del Matthias Kretzler, MD and Peter A. Merkel, MD
Primavera 2017

August 17, 2017