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È sempre più chiaro che i problemi con alcuni processi cellulari di base possono contribuire a malattie che interessano diversi organi. Un percorso di segnalazione cellulare che sembra coinvolto in più malattie è il percorso mTOR. mTOR rappresenta il bersaglio meccanico della rapamicina. È stato precedentemente chiamato bersaglio della rapamicina nei mammiferi, ma il nome è stato recentemente modificato per riconoscere la funzione conservata di questa proteina in diverse specie attraverso l'albero evolutivo. mTOR è una chinasi, vale a dire un enzima che aggiunge gruppi di fosfati ad altre proteine. L'aggiunta di un fosfato (fosforilazione) è un modo comune per attivare o disattivare determinati enzimi. In questo senso, mTOR è l'interruttore principale che controlla l'energia in una cellula. Regola la sintesi e la rottura delle proteine in risposta ai livelli di nutrienti, fattori di crescita e segnali di stress cellulare. Se mTOR è attiva, la cellula crea più proteine, disintegra più proteine e aumenta le dimensioni. Accade il contrario se mTOR non è attiva; la cellula comincia ad autodigerirsi (un processo chiamato autofagia) e conserva energia. Poiché mTOR è così centrale nel metabolismo e nella crescita dell'energia cellulare, è possibile immaginare come la funzione anomala del percorso mTOR possa contribuire ai processi di malattia in vari organi.

La rapamicina, il farmaco che dà il nome a mTOR, è stata originariamente purificata da un batterio trovato sull'isola di Pasqua. Il farmaco è stato chiamato rapamicina dal nome nativo dell'isola, Rapa Nui. Originariamente è stato utilizzato come agente antifungino, tuttavia presto è emerso che ha effetti immunosoppressivi e antiproliferativi. La rapamicina e i suoi omologhi (detti rapaloghi) sono stati utilizzati per prevenire il rigetto di trapianto di organi solidi, per aumentare i regimi di trattamento anti-cancro e per prevenire la neovascolarizzazione degli stent artificiali cardiaci.

Recentemente, gli inibitori di mTOR hanno ricevuto un'attenzione aggiuntiva nelle malattie rare. Il complesso della sclerosi tuberosa (TSC) si verifica a causa di mutazioni nei geni che codificano per un complesso proteico, che agisce come un freno su mTOR. Pertanto, nei pazienti con TSC, vi è un'attività di mTOR maggiore, specialmente nei tumori benigni che sviluppano. Gli inibitori di mTOR si sono dimostrati efficaci e attualmente sono approvati dalla FDA per il trattamento dei tumori cerebrali e renali associati a TSC. Recentemente, un inibitore di mTOR si è dimostrato efficace anche nel ridurre la frequenza di convulsioni nelle persone con TSC in una sperimentazione di fase III. Il Consorzio di Sinaptopatie Sviluppative (DSC, Developmental Synaptopathies Consortium) (DSC) fa parte del programma network di ricerca clinica sulle malattie rare (RDCRN, Rare Diseases Clinical Research Network) e si concentra sullo studio della patobiologia comparata della TSC e di altri due disturbi relativi al neurosviluppo correlati (sindrome tumorale amartomatosa legata a PTEN e sindrome di Phelan-McDermid).

Gli studi in altri disturbi relativi al neurosviluppo, come la sindrome di Rett, riportano anche alterazioni nel percorso mTOR. A differenza della TSC, i tessuti affetti da sindrome di Rett (vale a dire la perdita dell'attività MECP2) sembrano mostrare un'attività ridotta di mTOR. La sovraespressione di MECP2 (simile a individui con duplicazione MECP2) comporta un'attività di mTOR migliorata. Pertanto, la regolazione incrementale o decrementale del percorso mTOR può causare disfunzione neuronale e disturbi cerebrali dello sviluppo. La sindrome di Rett, duplicazioni MECP2 e disturbi correlati a Rett sono al centro di un altro consorzio RDCRN.

Il coinvolgimento di mTOR non è limitato al cervello. La FDA ha recentemente approvato la rapamicina per l'utilizzo in pazienti con linfangioleiomiomatosi(LAM), una malattia polmonare distruttiva che interessa le donne giovani. La storia di questo processo di approvazione è stata descritta nell'ultimo numero di Spotlight sulle Malattie Rare dei dott. Frank McCormack e Bruce Trapnell, che sono a capo del Consorzio delle Malattie Polmonari Rare.

La mTOR è probabilmente coinvolta in molti altri disturbi rari. Ad esempio, nella sua forma attiva, mTOR è localizzata alla superficie dei lisosomi. Le malattie che influenzano la funzione lisosomiale possono perturbare l'attività mTOR e l'attività mTOR anomala può contribuire alla disfunzione lisosomica. Pertanto, il gruppo di malattie studiate dal network di malattie lisosomiali potrebbe anche trarre vantaggio dall'individuazione dell'attività mTOR. Analogamente, i percorsi di segnalazione che regolano la mTOR svolgono un ruolo cruciale nella formazione dei vasi sanguigni. Alcuni dei disturbi studiati dal Consorzio di malformazione cerebrovascolare sono potenzialmente trattabili da inibitori di mTOR.

È evidente che la disfunzione del percorso mTOR è un punto di convergenza di molte malattie rare. Pertanto, due anni fa, è stato iniziato uno sforzo trasversale di consorzi per riunire le competenze in questo percorso cellulare nei consorzi RDCRN e iniziare studi pilota che possono essere di beneficio a un grosso gruppo di consorzi. Come risultato di diverse conference call, è stato deciso che la misurazione affidabile dell'attività mTOR nelle cellule mononucleari nel sangue periferico costituisce un importante divario nel settore e potrebbe fornire un potenziale biomarcatore della gravità della malattia, nonché una misura dell'impegno target nelle sperimentazioni di trattamento. Siamo nelle fasi iniziali di convalida di tali misurazioni nel DSC e intendiamo condividere i risultati con la comunità del Programma RDCRN. L'obiettivo finale di questo sforzo è di identificare ulteriori percorsi molecolari che tralasciano molti disturbi rari in modo tale che gli approfondimenti ottenuti in un gruppo di pazienti possono far luce su altri disturbi con disfunzioni cellulari simili.


da Mustafa Sahin, MD, PhD
Sperimentatore Principale, Consorzio di Sinaptopatie Sviluppative 
Primavera 2017

August 17, 2017