Le National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) au NIH s'intéresse vivement à une plus vaste recherche sur les maladies rares dans laquelle les efforts et l'expertise seraient mis en commun entre les groupes de recherche et les maladies afin d'identifier les points et les mécanismes communs entre certaines conditions. L'intention est qu'une telle collaboration augmente l'efficacité et la capacité de développement de nouveaux traitements par rapport aux approches traditionnelles qui se concentrent sur une seule maladie.

En 2016, le Programme de recherche sur le syndrome néphrotique (NEPTUNE) du Réseau de recherche clinique sur les maladies rares (RDCRN), le Consortium de recherche clinique sur la vascularite (VCRC) du RDCRN, la Banque européenne d'ADNc rénale (ERCB) et le Centre de gestion et de coordination des données (DMCC) du RDCRN ont lancé un projet visant à étudier des cibles moléculaires partagées entre les vascularites associées aux à l'ANCA (VAA) et le syndrome néphrotique (SN). La progression de la VAA et du SN peut entraîner des complications rénales chroniques et une insuffisance rénale en phase terminale. Le travail initial du laboratoire Kretzler utilisant une approche systémique de la génétique a identifié des mécanismes communs activés dans la majorité des maladies glomérulaires rares qui, à leur tour, peuvent être utilisés pour la réadaptation des médicaments et une nouvelle intervention thérapeutique (Martini et al, 2014). Le projet des consortiums conjoints du RDCRN visait à déterminer si la VAA partageait également ces mécanismes moléculaires.

Le projet de consortiums conjoints du RDCRN s'appuie sur l'expertise clinique, translationnelle et bioinformatique de NEPTUNE et du VCRC, et sur l'expertise de DMCC en statistique et gestion de données. Le projet est géré de manière centralisée par le DMCC du RDCRN et s'appuie sur de petits groupes de travail composés de membres de ces consortiums pour planifier des approches analytiques et évaluer les résultats.

NEPTUNE, le VCRC et l'ERCB fournissent des échantillons de biopsie de sujets de recherche pour l'analyse de l'expression des gènes et leurs données cliniques et génomiques associées. Le projet capitalise encore sur les plate-formes bioinformatiques et l'expertise analytique spécifique établie par le laboratoire Kretzler de l'Université du Michigan (NEPTUNE), l'Université de Pennsylvanie (VCRC) et l'Université du Sud de la Floride (DMCC).

Grâce aux efforts consentis à ce jour, plusieurs cibles moléculaires partagées dans ces maladies rares d'étiologies diverses et de voies supplémentaires comportent des mécanismes partagés et uniques. Plus précisément, des voies inflammatoires, y compris le facteur de nécrose tumorale (TNF) et le transducteur de signaux Janus kinase et l'activateur de la transcription (JAK-STAT) ont émergé, ce qui a précédemment montré une utilité dans d'autres domaines thérapeutiques, tels que l'arthrite. L'identification de ces voies de signalisation activées conjointement peut accélérer les processus de mise sur le marché de traitements efficaces et approuvés pour ces maladies rares.

Les voies inflammatoires liées à l'activation du TNF et de STAT ont été trouvées à la fois chez les patients atteints de NS et chez les patients atteints de VAA. Les signatures d'expression génique de l'activation du TNF et de STAT ont été développées et des scores ont été générés au niveau du patient pour l'activation du TNF et de STAT. Étant donné que l'inflammation intra-rénale et la progression de la maladie rénale sont liées, nous avons émis l'hypothèse que les scores d'activation du TNF et de STAT seraient associés aux biomarqueurs liés à la progression de la maladie. Récemment, le facteur de croissance épidermique urinaire (uEGF) a été identifié comme un biomarqueur non invasif avec des niveaux qui prédisent l'inflammation des tissus rénaux, les dommages et la progression de la maladie (Ju et al, 2015). Dans la cohorte NEPTUNE, on a constaté que l'uEGF était inversement corrélé avec l'activation du TNF intra-rénal et de STAT. Les échantillons d'urine des patients atteints de VAA suivis dans l'étude longitudinale VCRC sont en cours d'évaluation pour l'association des niveaux d'uEGF avec l'état pathologique inflammatoire. On a également constaté que le taux d'activation intra-rénale de STAT était élevé chez certains patients de la cohorte NEPTUNE avec un dommage tissulaire minimal, ce qui suggère que l'activation de la voie inflammatoire peut précéder la fibrose. Par conséquent, les patients peuvent bénéficier d'une intervention thérapeutique précoce en utilisant des agents anti-inflammatoires disponibles qui visent déjà ces voies.

Notre groupe collaboratif a également identifié des biomarqueurs supplémentaires en aval de l'activation de TNF et de STAT et mesure ces biomarqueurs dans l'urine des patients atteints de NS et des patients atteints de VAA dans l'espoir de développer des diagnostics cliniquement pertinents utiles pour stratifier les patients selon leur niveau d'activation tissulaire inflammatoire pour une intervention ciblée. La collaboration vise à construire une approche évolutive et un pipeline applicable à d'autres maladies rares, ce qui permettra d'identifier les cibles qui peuvent conduire à la réadaptation des médicaments chez les patients atteints de maladies rares pour répondre aux besoins non satisfaits.

En menant ces deux projets, ainsi que d'autres à différents stades de la planification et de la mise en œuvre, l'équipe NEPTUNE-VCRC-DMCC du RDCRN remplit son but qui est d'examiner les mécanismes transversaux de la maladie afin de mieux comprendre les pathophysiologies sous-jacentes de ces maladies rares et ensuite d'utiliser les connaissances acquises pour favoriser les approches innovantes du traitement par l'intermédiaire de la réutilisation ou de l'utilisation de nouveaux agents par les médicaments.


Le Réseau d'étude du syndrome néphrotique (NEPTUNE) est une infrastructure de recherche collaborative de 23 sites à travers l'Amérique du Nord qui mène une recherche clinique et translationnelle sur un groupe de maladies rénales rares se présentant comme syndrome néphrotique (SN), en particulier sur la hyalinose segmentaire et focale (HSF), la maladie du changement minimal (MCM) et la néphropathie membraneuse (NM). Maintenant dans sa 8ème année, NEPTUNE continue de recruter et de suivre deux cohortes : 1) des adultes et des enfants ayant une SN et recrutés au moment de la première biopsie ; et 2) des enfants atteints de SN recrutés lors de la première présentation avant biopsie diagnostique du rein. Les participants à l'étude pour les deux cohortes fournissent des échantillons biologiques et des données cliniques à des intervalles de 4 à 6 mois pendent un minimum de 36 mois de suivi. Les participants à l'étude de la cohorte sans-biopsie reçoivent en outre des messages texte quotidiens pendant les 90 premiers jours de leur participation à l'étude, puis des messages texte hebdomadaires pendant la première année. Les participants sont interrogés sur la protéinurie, l'œdème, les déclencheurs potentiels, ainsi que les périodes d'absence de l'école ou du travail en raison du SN pour saisir la nature dynamique de la maladie. Les ressources de données englobent également l'analyse de l'histopathologie numérique normalisée, la morphométrie, les cytokines et chimiokines dans le sang et l'urine, les profils d'expression génique, le séquençage du génome complet, le génotypage des chips d'exome et le génotypage APOL1.

Le Vasculitis Clinical Research Consortium (VCRC) est une infrastructure de recherche internationale qui étudie la plage des maladies rares classées comme vascularites. Le travail du VCRC comprend des études de cohorte, une banque d'échantillons biologiques, un programme de développement de biomarqueurs, des études génomiques, des essais cliniques interventionnels, des études pilotes, le développement et la validation d’instruments de mesure cliniques, un réseau de recherche en ligne et un programme de formation post-doctorale. Les différents projets du VCRC impliquent de 8 à plus de 100 sites. Les études longitudinales de la VCRC dans la granulomatose avec la polyangéite (Wegener), la polyangéite microscopique et la granulomatose à éosinophiles avec polyangéite (Churg-Strauss), les trois formes de vascularite associée aux ANCA concernent directement ce projet. Les études longitudinales du VCRC ont inclus plus de 1000 patients, fournissent des données cliniques complètes recueillies trimestriellement ou annuellement, selon l'activité de la maladie, ainsi que une bio-banque de au sérum, plasma, urine, ADN et d’échantillons de tissus. Ces échantillons sont utilisés pour des études portant sur les biomarqueurs circulants, la génomique, l'expression des gènes et d'autres techniques.


Autres informations:

Sites Web associés:


Par le Dr. Matthias Kretzler et le Dr. Peter A. Merkel
Printemps 2017

August 11, 2017